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土耳其 Nintedanib Cyendiv 尼达尼布150mg


特发性非小细胞肺癌,肺纤维化

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重量:100g

品牌名称-Cyendiv

剂量150毫克

类型:胶囊

数量1  6×10胶囊

生产公司默沙东

 

产品描述

Cyendiv Nintdanib是壹种用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的药物,与其他治疗非小细胞肺癌的药物壹起使用。

品牌名称是CyendivCyendiv药物含有非专利尼替达尼。Cyendiv Nintdanib以胶囊的形式存在。壹盒Cyendiv Nintdanib含有60粒胶囊。辛迪夫是由Boehringer Ingelheim制造的。

 

特发性肺纤维化(IPF)是壹种以肺功能进行性和不可逆转下降为特征的慢性肺疾病。

 

请在医疗监督下严格服用西恩迪夫药品。进食任何药物前,请先咨询妳的医生/健康顾问/护士/医院/健康护理顾问。

 

Cyendiv是壹种处方药,应在适当的医疗指导和建议下使用。不要与其他人分享这种药物,因为他们可能患有这种药物无法有效治疗的问题。

 

不要让孩子接触到所有的药物,远离宠物,永远不要和别人分享妳的药物,

并且只在指定的情况下使用这种药物。

 

这里包含的信息并不打算涵盖所有可能的用途,指示,预防措施,警告,

药物相互作用,过敏反应,或不良反应。如果妳对妳服用的药物有疑问,

请咨询妳的医生、护士或药剂师。

 

以上信息仅为教育援助。它不打算作为个别情况或治疗的医疗建议。

在遵循任何药物治疗方案之前,先咨询妳的医生、护士或药剂师,

看看它对妳是否安全有效。

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药品名称:
通用名称:乙磺酸尼达尼布软胶囊
商品名称:维加特Ofev
适应症:
本品用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
用法用量:

应该由具有诊断和治疗IPF经验的医师启动本品的治疗。

本品推荐剂量为每次150 mg,每日两次,给药间隔大约为12小时。
根据患者耐受程度可降低剂量至100mg,每日两次,治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能,一旦出现肝功能异常,应降低剂量或停药(参见【注意事项】、【不良反应】)。
本品应与食物同服,用水送服整粒胶囊。本品有苦味,不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。
如果漏服了一个剂量的药物,应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物,不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300 mg。

剂量调整

特殊人群

儿童人群

尚未在临床试验中研究本品在儿童患者中的安全性和有效性。 老年患者(≥65岁) 与年龄小于65岁的患者相比,未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量(参见【药代动力学】)。对≥75 岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。

人种

基于群体药代动力学(PK)分析,无需调整本品的起始剂量(参见【注意事项】、【药代动力学】)。黑人患者的安全性数据有限。

年龄、体重和性别

根据群体药代动力学分析,年龄和体重与尼达尼布暴露量有关。然而,它们对暴露量的影响不大,无需调整剂量。性别对尼达尼布的暴露量没有影响(参见【药代动力学】)。

肾损伤

小于1%的单剂量尼达尼布是通过肾脏排泄的(参见【药代动力学】)。无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调整。尚未在重度肾损伤(肌酐清除率< 30 ml/min)患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行研究。

肝损伤

尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄消除(> 90%);其暴露量在肝损伤患者(Child Pugh A、Child Pugh B)中有所增加(参见【药代动力学】)。

在轻度肝损伤(Child Pugh A)的患者慎用。

在轻度肝损伤(Child Pugh A)的患者中,在进行不良反应管理时,应考虑中断或停止治疗。

尚未在分类为Child Pugh B和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究。因此,不建议使用本品对中度(Child Pugh B)和重度(Child Pugh C)肝损伤患者进行治疗(参见【药代动力学】)。

吸烟者

吸烟与本品的暴露量减少有关。这可能改变本品的疗效。鼓励患者在接受本品治疗前停止吸烟,在使用本品期间应避免吸烟。

不良反应:

1.安全性概要

尼达尼布已在多个临床试验中对1529例特发性肺纤维化(IPF)患者对进行了研究。以下提供的安全性数据基于涉及1061例患者的对比给予尼达尼布150 mg每日两次和安慰剂的两项为期52周的3期、随机化、双盲、安慰剂对照研究(INPULSIS-1和INPULSIS-2)。与使用尼达尼布相关的最常见不良事件包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。相应的不良反应的管理请参见【注意事项】。按药事管理标准医学术语集(MedDRA)系统器官分类(SOC)提供了不良反应总结和频率分类(如表1)。

表 1 为期52周的两项安慰剂对照组3期临床试验中尼达尼布组(638名患者)或上市后报告的不良药物反应(ADR)的频率汇总表

按照以下频率分类的定义:十分常见:≥1/10;常见:≥1/100至<1/10;偶见:≥1/1,000至<1/100;罕见:≥1/10,000至<1/1,000;十分罕见:<1/10,000;未知(无法从现有数据中估算)。
在每个频率组,不良反应均按照严重程度逐渐降低的顺序列出。

表 1: 按频率分类的ADR总结 

1) 该术语代表了一组事件,用来描述一个广义的医学概念,而非单个疾病或某个MedDRA中的首选术语(PT)。

2) 在上市后阶段观察到的非严重及严重的出血事件,其中一部分是致死性的。

特定不良反应的描述

腹泻

有62.4%使用尼达尼布的患者报告发生腹泻。强度为重度的事件占尼达尼布治疗组的3.3%。超过三分之二的患者腹泻的首次发生是在治疗的前三个月。腹泻导致4.4%的患者永久终止治疗,其余患者则通过止泻治疗、降低剂量或中断治疗得以控制该类事件(参见【注意事项】)。

肝酶升高

有13.6%使用尼达尼布的患者报告发生肝酶升高(参见【注意事项】)。肝酶的升高是可逆的,并且不会导致具有临床表现的肝脏疾病。关于一旦出现肝酶升高和腹泻,针对特殊人群、推荐措施和剂量调整的更多信息请参见【注意事项】和【用法用量】。

血小板减少症

血小板减少症可能会发生,导致出血的严重病例已有报道。仔细观察患者,例如定期进行血液测试。如果观察到任何异常情况,应采取适当的措施,比如停止本品的治疗。

2.在主要临床试验中不良反应的发生情况

由于开展不同的临床试验的条件之间存在较大差异,因而在某一种药物的临床试验中所观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中所观察到的发生率直接比较,也无法反映临床实践中所观察到的发生率。 本品的安全性在临床试验的1000多例IPF患者进行了评估,其中包括200多例暴露于本品超过2年的患者。

在三个随机化、双盲、安慰剂对照,为期52周的试验中研究了本品。在一项2期(TOMORROW)和两项3期(INPULSIS-1和INPULSIS-2)试验中,723例IPF患者接受了本品150 mg,每日两次,而508例患者接受了安慰剂。本品治疗患者的中位暴露持续时间为10个月,而安慰剂治疗患者为11个月。受试者年龄在42至89岁之间(中位年龄67岁)。大多数患者为男性(79%)和高加索人(60%)。

接受本品治疗的患者报告的最常见严重不良反应(多于安慰剂组)包括支气管炎(1.2% 对比 0.8%)和心肌梗死(1.5% 对比 0.4%)。接受本品治疗的患者报告的导致死亡的最常见不良事件(多于安慰剂组)包括肺炎(0.7%对比 0.6%)、肺部恶性肿瘤(0. 3%对比 0%)和心肌梗死(0.3%对比0.2%)。在事先定义的包括心肌梗死在内的重大心血管不良事件(MACE)这一类别中,0.6%的接受本品治疗患者和1.8%的接受安慰剂治疗患者报告了致死性事件。

有16%接受本品治疗的患者和1%接受安慰剂治疗的患者报告了导致永久性剂量降低的不良反应。接受本品治疗的患者所报告的导致永久性剂量降低的最常见不良反应是腹泻(11%)。

有21%接受本品治疗的患者和15%接受安慰剂治疗的患者报告了导致停止治疗的不良反应。接受本品治疗的患者所报告的导致停止治疗的最常见的不良反应是腹泻(5%)、恶心(2%)和食欲减退(2%)。 此外,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受本品治疗的患者报告的甲状腺功能减退症(1.1% 对比0.6%)较多。

禁忌:

本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。

中度(Child Pugh B)或重度(Child Pugh C)肝损伤患者禁用本品。

妊娠期间禁用本品(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】)。

注意事项:

胃肠道疾病

腹泻

在两项INPULSIS试验中(参见【临床试验】),腹泻为最常见的胃肠道事件,分别在62.4%的本品治疗的患者和18.4%的安慰剂治疗的患者中被报告(参见【不良反应】)。在大多数患者中,该事件的严重程度为轻度至中度,发生于治疗初期3个月内。腹泻导致10.7%的患者的药物剂量降低,导致4.4%的患者停止治疗。

应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物,例如洛哌丁胺,进行治疗,并可能需要中断治疗。可采用降低的剂量(每次100 mg,每日两次)或完整剂量(每次150 mg,每日两次)恢复本品治疗。如果即使接受了对症治疗,重度腹泻仍持续存在,则应停止本品治疗。

恶心和呕吐

恶心和呕吐是常被报告的不良事件(参见【不良反应】)。在大多数恶心和呕吐患者中,该事件的严重程度为轻度至中度。恶心导致2.0%的患者停止尼达尼布治疗。呕吐导致0.8%的患者停止尼达尼布治疗。 如果尽管接受了适当的支持疗法(包括止吐治疗),症状仍持续存在,那可能需要减量或中断治疗。可采用降低的剂量(每次100 mg,每日两次)或完整剂量(每次150 mg,每日两次)恢复治疗。如果即使接受了对症治疗,重度症状仍持续存在,则应停止本品治疗。

腹泻和呕吐可能导致脱水和/或电解质紊乱。

肝功能

尚未在中度(Child Pugh B)或重度(Child Pugh C)肝损伤患者中研究本品的安全性和有效性。因此,中度、重度肝损伤患者禁用本品。 在轻度肝损伤(Child Pugh A)患者中,不良事件的风险可能会随着暴露量的增加而增加。轻度肝损伤患者谨慎使用本品。轻度肝损伤患者(Child Pugh A)应该接受降低剂量治疗(参见【用法用量】、【药代动力学】)。

在尼达尼布治疗中,对药物导致的肝损伤病例进行了临床观察。尼达尼布给药可伴有肝酶(ALT、AST、碱性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT))和胆红素升高。在降低剂量或中断治疗时,氨基转移酶和胆红素的升高是可逆的。分别在接受本品治疗前、之后持续3个月每月1次、而后每3个月1次,进行肝功能(ALT、AST和胆红素)检查;或根据临床表现进行检查。肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗(参见【用法用量】)。

体重低于65kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的风险。尼达尼布暴露量随着患者年龄呈线性增加,这也可能导致肝酶升高的风险增加(参见【药代动力学】)。建议密切监测具有上述危险因素的患者。 如果检查到了氨基转移酶(AST或ALT)增高在1.5倍正常值上限(ULN)之内,且无中度肝损伤(Child Pugh B)迹象时,建议降低剂量或中断本品治疗,并应对患者进行密切监测。一旦氨基转移酶恢复至基线值,本品治疗可再次增加至完整剂量(每次150 mg,每日两次),或以减少的剂量(每次100 mg,每日两次)重新开始本品治疗,并可后续增加至完整剂量(参见【用法用量】)。如果任何肝功能检测指标升高伴有肝损伤的临床体征或症状,例如黄疸,则应永久性停止本品治疗。应该寻找其他可能引起肝酶升高的原因。

出血

对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制可能伴有出血风险升高。在使用本品的两项INPULSIS试验中,尼达尼布治疗组(10.3%)患者发生出血性不良事件的频率略高于安慰剂组(7.8%)。最常见的出血事件为非严重的鼻衄。两治疗组的严重出血事件的频率较低且相似(安慰剂组:1.4%; 尼达尼布治疗组: 1.3%)。

两项INPULSIS研究并未入选具有已知出血风险的患者,出血风险包括伴有先天性出血倾向或者接受完整剂量抗凝剂治疗。上市后,曾报道发生出血的病例,包括接受或未接受抗凝治疗或其他可导致出血的药物的患者。因此,仅在预期获益超过潜在风险的情况下,才给予这些患者本品治疗。 在上市后期间,已观察到非严重和严重的出血事件,其中一部分是致死性的。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制,妊娠女性给药后,本品会对胎儿造成危害。在器官形成期给予低于(大鼠)和接近(家兔)5倍的成人人体最大推荐剂量(MRHD)时,尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和结构异常。请告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。应告知有生育能力的女性,接受本品治疗期间应避免怀孕,在本品治疗期间及末次给药后至少3个月内,应采取有效避孕措施。接受本品给药前,要检查妊娠状态。

动脉血栓栓塞

两项INPULSIS试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。所报告的动脉血栓栓塞事件很少:安慰剂组有0.7%的患者报告该事件,尼达尼布治疗组有2.5%的患者报告该事件。尽管反映缺血性心脏病的不良事件在尼达尼布治疗组与安慰剂组之间是平衡的,但尼达尼布治疗组中发生心肌梗死的患者百分数(1.6%)与安慰剂组(0.5%)相比更高。对具有较高心血管风险的患者,包括已知伴有冠心病的患者,应谨慎治疗。对出现急性心肌缺血体征或症状的患者,应考虑中断治疗。

静脉血栓栓塞

在两项INPULSIS试验中,在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。考虑到尼达尼布的作用机制,患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。

胃肠道穿孔

在两项INPULSIS试验中,接受尼达尼布治疗的患者中未观察到胃肠道穿孔的风险增加。考虑到尼达尼布的作用机制,患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。在上市后期间,已经有胃肠道穿孔病例的报告。对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药(NSAIDs)的患者进行治疗时,尤其应谨慎。应在重大手术(包括腹部手术)后至少4周才开始本品治疗。在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。

高血压

本品可能会引起血压升高。应定期检测全身血压,在出现临床表现时也应进行检测。

伤口愈合并发症

在两项INPULSIS试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增加。考虑到作用机制,尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。因此,只能根据伤口充分愈合的临床判断开始,或者在围手术期间中断用药之后恢复,本品的治疗。

QT间期影响

在临床试验计划中,未发现尼达尼布延长QT间期的证据(参见【临床试验】)。由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用,当给予可能出现QTc延长的患者尼达尼布治疗时,应该比较谨慎。

大豆卵磷脂

本品软胶囊含有大豆卵磷脂,对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应,包括严重速发过敏反应。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加(参见【禁忌】)。

对驾驶和操纵机器能力的影响

尚无本品对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。

药物相互作用:

P-糖蛋白(P-gp)

尼达尼布是P-gp的底物(参见【药代动力学】)。在一项药物相互作用的专项研究中,联合给予P-gp强效抑制剂酮康唑,若按药时曲线下面积(AUC)计,可使尼达尼布暴露量增加至1.61倍,按峰浓度(Cmax)计,可使其暴露量增加至1.83倍。

在一项联合使用P-gp强效诱导剂利福平的药物相互作用研究中,联合使用利福平与单独给予尼达尼布相比,尼达尼布得暴露量按药时曲线下面积(AUC)计下降至50.3%;按峰浓度(Cmax)计下降至60.3%。

如果与本品联合给药,P-gp强效抑制剂(例如,酮康唑或红霉素)可增加尼达尼布暴露量。在这些病例中,应密切监测患者对尼达尼布的耐受性。处理不良反应可能需要中断、降低剂量或停止本品治疗(参见【用法用量】)。

P-gp强效诱导剂(例如,利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草)可降低尼达尼布暴露量。应考虑选择无P-gp诱导作用的或诱导作用极小的替代性合并用药。

食物

建议本品与食物同时服用(参见【药代动力学】)。

细胞色素(CYP)-酶

尼达尼布的生物转换仅少量依赖CYP途径。在临床前研究中,尼达尼布及其代谢产物(游离酸部分BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物BIBF 1202葡糖苷酸)不会抑制或诱导CYP酶(参见【药代动力学】)。因此,认为基于CYP代谢的与尼达尼布发生药物相互作用发生的可能性很低。

与其他药物联合给药

尚未对尼达尼布与激素类避孕药的潜在相互作用进行探索。 尼达尼布具有pH-依赖的溶解特性,在pH<3的酸性环境时,溶解度增加。然而,在临床试验中,与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂联合给药对尼达尼布的暴露量(谷浓度)没有影响。

抗凝剂

尼达尼布是一种VEGFR抑制剂,可能会增加出血风险。应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血,必要时调整抗凝治疗。

临床试验:

在两项设计相同的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究(INPULSIS-1和INPULSIS-2)中研究了尼达尼布在IPF患者中的临床有效性。临床试验中排除了基线FVC<正常预计值50%或肺一氧化碳弥散功能(DLCO,经血红蛋白校正)<正常基线预计值30%的患者。以3:2的比例随机给予患者本品150 mg或安慰剂,每日两次,共52周。

主要终点为用力肺活量(FVC)年下降率。关键次要终点为52周时圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分相对于基线的变化值以及至首次IPF急性加重的时间。

FVC的年下降率

与接受安慰剂治疗的患者相比,接受尼达尼布治疗的患者中FVC的年下降率(以mL计)显著降低。两项研究的治疗效果一致。单个和汇总的研究结果见表2。

表2 试验INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据中FVC的年下降率(mL)– 治疗集

1基于随机系数回归模型的估计。

在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布对FVC年下降率影响的稳健性。

另外,其他肺功能终点例如第52周时FVC相对于基线的变化以及进一步证实尼达尼布对延缓疾病进展作用的FVC应答者分析中,都观察到了相似的结果。基于对研究INPULSIS-1和INPULSIS-2的汇总分析,两治疗组中相对于基线的变化随时间的演变见图1。

图1 所观察到的FVC相对于基线(mL)变化的平均值(SEM)随时间的变化,INPULSIS-1和INPULSIS-2的汇总研究

表3 在INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据中52周时的FVC应答者的比例 – 治疗集

1根据临界值和第52周时的评价,应答者为绝对降幅不超过FVC%预测值的5%或10%的患者。

2基于逻辑回归

至进展(FVC%预测绝对值下降≥10%或死亡)时间

在单独的两项INPULSIS试验中,与安慰剂相比,接受尼达尼布治疗的患者的进展风险呈统计学显著性降低。在汇总分析中,风险比(HR)是0.60,表明接受尼达尼布治疗的患者的进展风险与安慰剂相比减少了40%,见表4。

表4 在52周内,FVC%预测绝对值下降≥10%或死亡的患者比例和试验INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据至进展时间-治疗集

基于收集至372天的数据(52周+ 7天)。

2基于Log-rank检验。

3基于Cox’s回归模型。

第52周时SGRQ总评分相对于基线的变化

在第52周时对测量与健康相关的生活质量(HRQoL)的圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总评分进行了分析。在INPULSIS-2中,与接受尼达尼布150 mg 每日两次治疗的患者相比,接受安慰剂治疗的患者的SGRQ总评分相对于基线的增加更大。尼达尼布组中HRQoL的恶化更小;两治疗组间的差异具有统计学显著性(-2.69;95% CI:-4.95,-0.43;p = 0.0197)。

在INPULSIS-1中,尼达尼布与安慰剂组间第52周时SGRQ总评分相对于基线的增加是相当的(治疗组间的差异:-0.05;95% CI:-2.50,2.40;p = 0.9657)。在两项INPULSIS试验的汇总分析中,尼达尼布组中SGRQ总评分从基线至第52周的估计平均变化(3.53)与安慰剂组(4.96)相比更小,治疗组间差异为-1.43(95% CI:-3.09,0.23;p = 0.0923)。总体上,尼达尼布对采用SGRQ总评分测量的与健康相关的生活质量产生了一定程度的影响,表明与安慰剂组相比恶化更慢。

至首次IPF急性加重的时间

在INPULSIS-2试验中,接受尼达尼布治疗的患者在52周期间内首次IPF急性加重的风险与安慰剂组相比显著降低,在INPULSIS-1试验中,两治疗组间无差异。在两项INPULSIS试验的汇总分析中,在接受尼达尼布治疗的患者中观察到的首次急性加重的风险与安慰剂组相比在数值上更低。单个与汇总的研究结果见表5。

表5 基于试验INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据中研究者报告的事件,52周内至首次急性加重的时间 – 治疗集

1基于收集至372天的数据(52周 + 7天)。

2基于Log-rank检验。

3基于Cox回归模型。

研究者报告的所有IPF急性加重不良事件由盲态裁定委员会裁定。采用汇总数据对至首次裁定为“确证”或“疑似”IPF急性加重时间进行了预先设定的敏感性分析。在52周内出现至少一次被裁定为加重的患者频率,尼达尼布组(1.9%的患者)小于安慰剂组(5.7%的患者)。采用汇总数据对裁定为加重事件进行至事件时间分析获得的风险比(HR)为0.32(95% CI: 0.16,0.65;p = 0.0010)。这表明在所有时间点,和安慰剂组相比,尼达尼布组首次IPF急性加重的风险下降具有统计学显著意义。

生存分析

在对INPULSIS试验的生存数据进行的预先设定的汇总分析中,尼达尼布组在52周内的总死亡率(5.5%)与安慰剂组(7.8%)相比更低。至死亡时间分析结果是风险比(HR)为0.70(95% CI: 0.43,1.12;p = 0.1399)。所有生存终点的结果(例如治疗期间死亡率和呼吸系统死亡率)显示了有利于尼达尼布的一致性数值差异,见表6。

表6 试验INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据的52周内全因死亡率–治疗集

1基于收集至372天的数据(52周+ 7天)。

2基于Log-rank检验。

3基于Cox回归模型

来自2期试验(TOMORROW)本品 150 mg,每日两次的结果的支持性证据:

一项包含了尼达尼布150 mg 每日两次剂量组的随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索性2期试验提供了额外的有效性证据。尼达尼布组的主要终点52周内FVC的下降率(-0.060 L/年,N = 84)低于安慰剂组(-0.190 L/年,N = 83)。两治疗组间的估计差异为0.131 L/年(95% CI :0.027,0.235)。两治疗组间的差异达到了名义统计学显著性(p = 0.0136)。

安慰剂组52周时SGRQ总评分相对于基线的估计平均变化为5.46,表明与健康相关的生活质量恶化,尼达尼布组为-0.66,表明与健康相关的生活质量稳定。尼达尼布组与安慰剂组相比的估计平均差异为-6.12(95% CI:-10.57,-1.67;p = 0.0071)。

尼达尼布组52周时出现IPF急性加重的患者例数(2.3%,N = 86)与安慰剂组(13.8%,N = 87)相比更少。尼达尼布与安慰剂相比的估计风险比为0.16(95% CI: 0.04,0.71;p = 0.0054)。

对QT间期的影响

在肾细胞癌患者中实施的一项尼达尼布单药治疗对比舒尼替尼单药治疗的专项研究中,记录并分析了QT/QTc测量值。在该研究中,单次口服尼达尼布200 mg和多次口服尼达尼布200 mg,每日两次,共15天,均未延长QTc间期。

毒理研究:

遗传毒性

尼达尼布Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予尼达尼布100mg/kg/天(大鼠体内暴露量接近成人最大推荐剂量MRHD下AUC的3倍)可引起雌性生育功能损伤,可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低;未见对雄性生殖系统和生育里的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布,可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变,仅在20mg/kg/天剂量下(暴露量相当于MRHD剂量下AUC的1倍)可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠和兔分别经口给予尼达尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天(暴露量分别为致癌性 在2年致癌性试验中,小鼠和大鼠分别经口给予尼达尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天(暴露量分别为

化学成份:

本品主要成份为:乙磺酸尼达尼布

化学名称:1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸盐 (1:1)

分子式:C31H33N5O4 • C2H6O3S或 C33H39N5O7S

分子量:649.76 g/mol(乙磺酸盐) 539.62 g/mol(游离碱)

尼达尼布信息来源

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